當農民軍在西南進行艱苦抗清鬥爭的時候，東南沿海一帶的人民也在鄭成功的領導下進行抗清活動。鄭成功是鄭芝龍的兒子，他們父子都在唐王政府為官，後來鄭芝龍降清，鄭成功則繼續抗清。鄭成功以廈門、金門為據點，曾先後圍攻福州，攻克台州。清朝派人招降，遭到他的嚴詞拒絕。
順治十六年（1659年，永曆十三年），鄭成功聯合浙江張煌言等發動了一次大反攻，從海道溯長江，直達南京近郊，佔領了鎮江、蕪湖等四川三府二十四縣。他們的行動與李定國的起義軍遙相呼應，使清廷大為震動。但由於戰略上的錯誤，鄭成功在南京被清兵所擊敗。為了建立根據地，鄭成功於順治十八年（1661年，永曆十五年）率大軍在台灣登陸，次年，趕走了竊踞台灣的荷蘭殖民者，收復台灣。
鄭成功在台灣設置承天府，建立行政機構，奉南明永曆正朔，招徠大陸難民，屯田墾荒，又派遣漢族“農師”向高山族人民傳播先進的生產技術，加速了台灣地區社會經濟的發展。康熙十二年（1673年，永曆二十七年），原已降清的明朝將領吳三桂、耿精忠和尚之信等又先後起兵反清，這就是所謂的“三藩之亂”。吳三桂起兵雲南，尚之信起兵廣東，耿精忠起兵福建，鄭成功子鄭經也乘勢攻佔了泉、漳、温州等地。吳三桂等三人都是漢民族的敗類，他們起兵的目的是為了與清朝分割土地，因而他們得不到廣大人民的支持。三藩的叛亂歷時八年，為清兵所平息，而鄭經也退回台灣。
康熙二十二年（1683年，永曆三十七年），清朝政府派台灣降將施琅大舉進攻台灣，鄭成功孫鄭克塽戰敗投降，堅持了四十年的反清武裝鬥爭至此結束。