針對蔣介石以“剿匪”之名進攻蘇區，陶行知在《申報》連發時評稱：“今日舉國之匪，皆黑暗之政治所造成”。蔣介石大發雷霆，下令“申報禁止郵遞”
陶行知在投身平民教育時，也時刻關注社會上的政治運動。1930年春，曉莊師範師生為抗議英商和記洋行工人被毆，舉行遊行示威。時值蔣馮大戰，因陶行知與馮玉祥有私交，蔣介石斷定曉莊事件是響應馮玉祥的反蔣行動，遂怒令關閉曉莊師範並通緝校長，陶行知被迫流亡日本。後通緝解除，過了一年陶行知才回到上海，從此更立志反抗蔣介石的獨裁統治。在滬期間，陶行知經黃炎培舉薦被聘任為國內有名的《申報》的顧問，曾化名“不除庭草齋夫”發表了大量雜文和時評。當時，蔣介石以“剿共”之名進攻共產黨領導的蘇區，陶行知連續發表了《剿匪與造匪》等三篇時評，語驚天下地指出：“今日舉國之匪，皆黑暗之政治所造成”。國民黨當局很快查明這些文章出自陶行知之手，蔣介石大發雷霆，批示：“申報禁止郵遞”。為申報館的生存計，總經理史量才忍氣吞聲，表示今後不再續登陶行知的文章，蔣介石方解除禁令。
面對外患日深和國內的黑暗統治，陶行知感到不能只坐在校園書齋。一二·九運動爆發後，他與宋慶齡、鄒韜奮等著名人士發起成立了全國各界救國聯合會。1936年7月，他擔任了救國會的“國民外交使節”出訪歐亞非26國，爭取各地華僑和國際友人支持中國的抗日鬥爭。途經香港時，他與沈鈞儒、章乃器等聯合發表《團結禦侮宣言》，贊同中國共產黨建立抗日民族統一戰線的主張。這一宣言震動國內外，受到了中共中央和毛澤東的熱情支持。出訪期間，國內發生國民黨政府逮捕救國會領袖的“七君子事件”，陶行知又一次被通緝。沈鈞儒後來説：倘若陶行知留在國內，一定和我們在一起，“七君子之獄”就變成“八君子之獄”了。
李公樸、聞一多遭暗殺後，聽説特務已經把他列為下一個對象，他馬上表示“我等着第三槍”，並給育才師生致信：“為民主死一個就要加緊感召一萬個人來頂補”
在爭取民主併為羣眾爭取教育權利的長期奮鬥中，陶行知閲讀了許多馬列著作和中共中央文件，在思想日益一致的基礎上同周恩來等共產黨人結下了深厚的友誼。出訪歐洲期間，陶行知曾三次拜謁馬克思墓，並賦詩曰：“光明照萬世，宏論醒在下”。他在重慶主辦育才學校時，又邀請鄧穎超對師生進行革命傳統教育。
抗戰勝利後，陶行知作為民盟中央民主教育委員會的主任，與共產黨密切合作，積極投入反內戰、反獨裁、爭民主的鬥爭，他在重慶創辦的社會大學成了民主人士的堡壘。1946年4月，陶行知來到上海，三個月後傳來李公樸、聞一多被國民黨特務暗殺的消息。陶行知聞訊異常激憤，到處演講譴責。當社會上傳説特務已把他列為下一個暗殺對象時，周恩來派祕書陳家康去報警，要他提防特務的無聲手槍。陶行知當即毅然表示：“我等着第三槍！”他還給育才師生留下了一封信，發出“為民主死一個就要加緊感召一萬個人來頂補”的錚錚誓言。